490.死亡原因

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3肝癌肝移植术前降期治疗

肝癌肝移植术前降期治疗目的是减轻肿瘤负荷，降低分期，使超出肝癌肝移植受者选择标准的患者能够获得肝移植机会。降期治疗主要适用于不符合现有肝癌肝移植标准，且无门静脉主干或下腔静脉等大血管侵犯、无远处转移的肝癌患者［19-22］。

有效的降期治疗方法主要包括肝动脉栓塞化疗（，tace）［19，21，23］、钇-90微球肝动脉放射栓塞（，tare）［23-24］和局部消融治疗等。tare的降期效果令人满意，而在减少住院时间及并发症方面相比tace更具优势［20，23-24］。局部消融治疗包括射频消融、微波消融、冷冻消融和经皮无水乙醇注射等方法。目前认为，联合运用多种治疗方法可以达到更好的降期疗效。

降期治疗的疗效一般采用对比增强ct和mri，并结合afp等肿瘤标志物进行综合评估，评价指标包括肿瘤大小、数目、afp水平变化等［25-31］。对部分超出肝癌肝移植标准的患者，若经降期治疗后达到相关移植标准再接受肝移植，可达到与符合标准受者相似的无瘤生存率与总体生存率［32-33］。欧洲肝病研究学会等提出的肝移植及肝癌临床指南中均建议对于预估等待期长于6个月的肝癌患者应在等待期及时接受抗肿瘤的降期或桥接治疗［34-35］。

4肝癌肝移植受者抗病毒治疗

中国肝癌肝移植受者90%以上与乙型肝炎病毒（hepatitisbvirus，hbv）感染相关。肝移植前hbv载量高以及肝移植后乙型肝炎（以下简称乙肝）复发的受者，肝癌复发的风险增加，因此对乙肝肝移植受者尽早行抗病毒治疗，尽快降低hbv水平，有助于降低移植术后乙肝复发率，提高受者长期生存率［36-38］。hbv载量高的等待肝移植患者应采用恩替卡韦、替诺福韦等强效、高耐药屏障核苷（酸）类似物（nucleoside/ideanalogues，nas）。移植术中无肝期应给予乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitisbimmunoglobulin，hbig）。移植后的主要抗病毒治疗方案为nas联合低剂量hbig，其中恩替卡韦/替诺福韦联合低剂量hbig是预防移植术后乙肝复发的一线方案，预防乙肝复发效果可靠［39-44］。香港大学的一项研究发现，对于接受恩替卡韦单药治疗的无拉米夫定耐药慢性乙肝肝移植受者，移植后8年hbsag阴性率为92%，hbvdna阴性率为100%［45］。该方案在不降低疗效的同时更加经济、便利，可作为nas联合低剂量hbig方案的有效补充。近年来，研究表明应用无糖皮质激素免疫抑制方案可降低移植术后乙肝复发率［46］。此外也有移植术后接种乙肝疫苗预防乙肝复发的报道，其临床应用尚有争议［47-49］。

中国丙型肝炎病毒（hepatitiscvirus，hcv）感染患者呈增多趋势，传统的干扰素联合利巴韦林治疗的应答率较低且耐受性较差。随着直接抗病毒药物（direct-agantivirals，daas）的上市，hcv的治疗取得了重大突破。相比干扰素，daas持续病毒学应答（sustainedvirologicresponse，svr）率高，耐受性好，使得治愈hcv感染成为现实［50-53］。对于ha升高的肝硬化代偿期肝癌患者，移植前抗病毒治疗是预防肝移植后hcv复发的最好方法［54-56］。若情况允许，所有肝癌肝移植受者在移植后出现hcv复发均应尽早采用daas治疗，以期获得svr，阻止肝硬化进展并降低肝癌复发率，治疗时机建议在肝移植术后3~6个月［56-60］。

5肝癌肝移植受者免疫抑制剂应用

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钙调磷酸酶抑制剂（caleurininhibitor，i）的应用是肝移植后肝癌复发的独立危险因素。对于肝癌肝移植受者，肿瘤的复发风险与其侵袭性及机体的免疫功能有关，受者处于强免疫抑制状态时其免疫监视系统受到破坏，促进肿瘤复发、转移，而免疫抑制剂量不足则容易诱发排斥反应。如何维持这一平衡，目前尚无统一的临床方案和监测手段。肝癌肝移植受者目前尚不建议免疫抑制剂的全线撤除，但主张个体化的低剂量免疫抑制方案［61］。目前临床上主要的免疫抑制方案为：1他克莫司或环孢素+吗替麦考酚酯+糖皮质激素;2白介素-2受体阻滞剂+西罗莫司+吗替麦考酚酯+糖皮质激素;3白介素2受体阻滞剂+吗替麦考酚酯+他克莫司/西罗莫司。近年来临床上有糖皮质激素早期撤除、无糖皮质激素及使用具有肿瘤抑制作用的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamy，mtor）抑制剂（西罗莫司为代表）的成功应用方案［62-68］。对于糖皮质激素早期撤除或无糖皮质激素方案，建议白介素-2受体阻滞剂免疫诱导治疗，并延迟使用i和减少其剂量。有研究发现使用mtor抑制剂的肝癌肝移植受者术后肝癌复发率显著低于使用i的受者，其中使用依维莫司的肝癌肝移植受者术后肝癌复发率更低［69］。一般可在术后4~6周转换为以西罗莫司为基础的免疫抑制方案，并联合吗替麦考酚酯或低剂量i。对肝移植后肝癌复发的受者，建议以西罗莫司为基础的免疫抑制方案［70-72］。

6肝癌肝移植术后复发的防治

肝癌肝移植术后5年肿瘤复发率达20.0%~57.8%［8，16，28，70］，晚期肝癌肝移植占比不同是造成不同研究间肝癌复发率差异显著的最主要原因，因此合理把控肝癌肝移植指征是降低术后复发率的关键。即使执行最为严格的米兰标准，肝癌肝移植术后5年肿瘤复发率也有4.3%［8］，而随着肝癌肝移植指征的扩大（这也是全球肝癌肝移植的趋势），术后肿瘤复发率的增加不可避免［71］。肝癌肝移植术后复发的常见部位依次为肺（37.2%~55.7%）、移植肝（37.8%~47.9%）、腹腔（27.3%~37.7%）和骨（22.3%~25.5%）［73-74］。肝癌复发后受者中位生存期仅10.6~12.2个月［73-74］，因此复发转移的防治十分重要，肝癌的形态学特征（大小、数目等）、大血管和微血管侵犯、组织学分级以及生物学特性等应作为个体化防治方案的重要参考。

肝癌肝移植术后肿瘤复发的预防策略主要包括免疫抑制方案的调整和辅助治疗，免疫抑制方案的调整见本指南第5部分。目前用于预防肝癌肝移植术后复发的辅助治疗包括碘131美妥昔单抗放射免疫治疗、索拉非尼以及系统性化疗（如奥沙利铂+亚叶酸钙+氟脲嘧啶）等，这些辅助治疗均可为部分受者尤其是超出米兰标准者提供一定的生存获益［75-79］。但相关研究数量有限且证据级别较低。也有研究认为，对肝移植术后肝癌高复发风险者预防性应用索拉非尼不能延长生存期［80］。

肝癌复发的早期诊断有利于治疗方案的选择以及治疗效果的提高。对于可切除的复发病灶，手术切除是首选治疗方案，术后3年生存率可以达到60%［73-74］。当复发病灶难以手术切除时，应个体化选择局部消融、tace、索拉非尼等分子靶向药物或综合上述治疗方案，以延长受者生存期［73-74，81-83］。对于晚期患者，可考虑减少或停止免疫抑制剂的使用。

号西风