549.副业过多

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（今天80008000，546，547已改，明天继续8000，争取把548和今天的549都改回来。

觉得更新太慢的可以养书，觉得我坑的也可以弃书，工作所致我也没什么办法，只能尽量挤时间更新，见谅）

（写到白血病了，科普个中医用砒霜治白血病被fda通过的例子。再强调一句，中医不是完全无用，只是糟粕过多，需要大刀阔斧的改革才有可能站得起来，就和新中国一样）

急性早幼粒细胞白血病（apl）的综合诊疗指南于2009年公布后，多项研究再次提供了重要发现，尤其是三氧化二砷（ato）在apl一线治疗中的价值。

时隔十年，欧洲白血病网（eln）专家组通过回顾近年来的apl领域新进展，并基于循证学及专家经验的前提下发表了最新版的eln急性早幼粒细胞白血病诊疗指南。

疑似apl患者的处理策略

为了避免apl患者的早期死亡，对于疑似apl的患者应给予立即住院及相关治疗。apl的诊断需要在遗传学层面上进行确诊，但在apl确诊前，一旦怀疑apl就应立即给予atra等其他治疗措施来降低凝血功能紊乱的风险。

1.遗传学诊断

遗传学层面上进行apl快速确诊尤为必要。遗传学诊断方法包括常规核型分析、荧光原位杂交技术（fish）、逆转录聚合酶链反应（rt-pcr或rq-pcr）等。其中，fish和pml蛋白抗体的免疫荧光检测是更为快速，且敏感性及特异常更佳的检测手段。

在接受atra联合化疗的apl患者中，flt3-itd基因突变的预后价值尚存在争议。最近的研究数据表明，flt3-itd基因突变不会对atra联合ato治疗的apl患者产生不良预后影响。同样的，wt1、nras、kras等基因突变的预后价值亦不明确，故不对以上基因进行常规检测。

2.凝血功能紊乱的支持治疗

在过去十年中，apl凝血功能紊乱的支持治疗策略并无明显改变。需要指出的是，血小板计数（plt）及凝血功能（包括pt、aptt、tt、fib及fdp等指标）应每天进行检测，必要情况下可更为频繁。支持治疗方面，主要包括fib、冷沉淀、血小板及新鲜冰冻血浆等血制品的输注。应保持fib≥100~150mgdl、plt≥（30~50）x109l、inr1.5。此外，上述支持治疗应在apl诱导治疗期间继续进行，直至患者的临床表现、实验室检查均显示无凝血功能紊乱。

在诱导治疗前或诱导缓解期，应用肝素、氨甲环酸、其他抗凝剂或抗纤溶药物能否降低apl凝血功能紊乱而导致的大出血及血栓形成风险目前仍存在疑问。因此，本指南并不在临床试验外的情况下常规应用。

部分研究数据显示，在apl凝血功能紊乱情况下，脑卒中及大血栓形成的管理具有极大的难度。如果出现了导管相关性血栓形成，此时应当尽快拔除中心静脉置管。严重的血栓栓塞患者应考虑应用普通肝素（尽管可能导致出血风险），如果应用低分子肝素，其剂量应根据plt进行调整（例如plt70x109l时用70%~80%；若plt50x109l时用50%；若plt30x109l时停用）。

自2009年以来，在采用重组人因子7a来降低apl相关出血风险方面并未取得额外的新进展。2008年后，日本的医疗中心就一直采用重组人可溶性血栓调节蛋白来治疗血管内弥散性出血（dic），这种抗凝剂被认为可抑制纤维蛋白溶解、炎症及血管内皮破坏等。

一项3期临床研究显示，重组人可溶性血栓调节蛋白能显著改善血液恶性肿瘤或感染导致的dic结局，并且这一结论在另外的回顾性研究中得到证实。

然而，即便疗效显著，eln专家组仍不在临床研究之外应用重组人可溶性血栓调节蛋白治疗dic。

原因在于其疗效尚有待前瞻性对照研究进一步明确。

3.全反式维a酸（atra）的应用

（1）一旦怀疑为apl，则应立即接受atra治疗，如果后续遗传学或分子生物学检测不支持apl的诊断，则应停止atra治疗。

（2）对于wbc≤10x109l的患者，ato及化疗等抗白血病的药物不宜早期应用，直至apl在遗传学层面上得到确诊。

（3）对于wbc10x109l的患者，即便apl尚未完全确诊，应立即进行化疗药物进行细胞减灭治疗。在化疗为基础的方案中，去甲柔红霉素柔红霉素+阿糖胞苷是临床上应用最为频繁的方案。在ato为基础的方案中，羟基脲2~4gd、去甲柔红霉素12mgm2或gemtuzumabozogami（go单抗）6~9mgm2是最为常用的。

（4）在分化综合征方面，某些研究预防性应用糖皮质激素，但其疗效尚不明确。即便如此，对于wbc（5~10）x109l且在atra治疗后出现wbc升高的患者，本指南应用预防性糖皮质激素。

新诊断apl患者的治疗

1.支持治疗

2009年后，新诊断apl患者的支持治疗并无显著改变。凝血功能紊乱、白细胞增多、atra+ato治疗中的并发症、apl分化综合征的预防等多方面的支持治疗。

2.apl治疗策略

（1）非高危apl患者（wbc≦10x109l）

在两项近期的3期临床研究（gimema及ncri）中，均比较了atra联合ato方案对比atra联合化疗方案在非高危apl患者中的疗效及安全性的优劣。其结果表明：atra联合ato方案的疗效及安全性明显更佳，是非高危apl患者的治疗方案。

此外，一项长期、非随机、单中心临床研究的结果显示：对于wbc≦10x109l的apl患者而言，atra联合ato可使患者达到持久的缓解，这一结果与上述两项3期研究的结果相一致。

综上结果，该指南atra联合ato作为新诊断、非高危apl患者的首选标准治疗方案。

（2）高危apl患者（wbc10x109l）

目前，高危apl患者具有两种治疗方案，分别为：1atra+ato+其他降细胞性化疗；2atra联合化疗。而现有的研究结果并未显示此两种治疗方案的优劣性，尽管如此，将ato应用于高危apl患者的治疗中还没有更高循证依据。因此，美国食品药品监督管理局（fda）及欧洲制药监管局（ema）目前仍限制ato应用于非高危apl患者中。